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English to German: Scientific article about a new drug (extract) General field: Medical Detailed field: Medical: Pharmaceuticals
Source text - English Introduction
Renal cell carcinoma (RCC) is the third leading urologic cancer. Approximately 30% of patients with RCC have metastatic disease at the time of diagnosis, and a significant proportion of patients with localized disease treated with curative nephrectomy relapse subsequently with metastatic disease. The most frequent locations of metastases are the lungs, mediastinum, bone, liver, and brain. The estimated number of deaths due to kidney cancer was about 35,000 persons in the European Union (EU; 27 member states) in 2012 [1].
Clear cell RCC is frequently associated with allelic loss on chromosome 3p and mutational inactivation of the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene, high levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), and overexpression of their receptors. Consequently, the angiogenic pathway is a logical target of potential therapies for advanced RCC [2]. Until the development of agents that target tumor angiogenesis and other signaling pathways, systemic therapy with the cytokines interleukin 2 or interferon-α (IFN-α) was the main treatment for advanced RCC. Recently approved drugs for the treatment of RCC in the EU include sorafenib, sunitinib, everolimus, temsirolimus, bevacizumab in combination with IFN-α, and pazopanib.
XXX is an indazole derivative obtained by chemical synthesis. Based on in vitro data, XXX was a selective kinase inhibitor that appeared to be more potent on VEGF receptor (VEGFR) kinases and platelet-derived growth factor receptor kinases (including KIT) compared with other receptor tyrosine kinases and intracellular kinases. XXX has been shown to inhibit VEGF-mediated endothelial cell proliferation and survival. XXX inhibited the phosphorylation of VEGFR-2 in xenograft tumor vasculature that expressed the target in vivo and produced tumor growth delay, regression, and inhibition of metastases in many experimental models of cancer.
Applicant XYZ submitted an application for marketing authorization for XXX to the European Medicines Agency (EMA). The review was conducted by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), and a marketing authorization was granted in the EU on 11.22.3333 for the treatment of adult patients with advanced RCC after failure of prior treatment with sunitinib or a cytokine.
Nonclinical Aspects and Clinical Pharmacology
Major toxicity findings in mice and dogs following repeated dosing for up to 9 months were in the gastrointestinal, hematopoietic, reproductive, skeletal, and dental systems. Elevated systolic, diastolic, and mean arterial blood pressure was observed in mice and rats and possibly in dogs.
XXX was not mutagenic or clastogenic in conventional genotoxicity assays in vitro. Concerning reproduction and developmental toxicity, XXX-related findings in the testes and epididymis included decreased organ weight, atrophy or degeneration, decreased numbers of germinal cells, hypospermia or abnormal sperm forms, and reduced sperm density and count. Findings in women included signs of delayed sexual maturity, reduced or absent corpora lutea, decreased uterine weights, and uterine atrophy at exposures approximately equivalent to the expected human exposure. Reduced fertility and embryonic viability were observed in female mice. XXX showed an increased occurrence of cleft palate malformations and skeletal variations, including delayed ossification, in fetuses and/or offspring at exposure levels in pregnant mice below the expected human exposure. In juvenile animals, reversible physeal dysplasia was observed in mice and dogs given XXX for at least 1 month at exposure levels approximately 6-fold higher than the expected human exposure. Partially reversible dental caries were observed in mice treated for >1 month at exposure levels similar to the expected human exposure.
In humans, after oral administration, maximal plasma concentrations occurred within 4 hours (range of median time to peak concentration across studies: 2.5–4.1 hours). Mean absolute bioavailability was found to be 58% in the fasted state and 54% in the fed state. The plasma protein binding of XXX at therapeutic concentrations was >99%. XXX is metabolized primarily in the liver by CYP3A4/5 and, to a lesser extent (
Translation - German Einleitung
Das Nierenzellkarzinom (NCC) ist die dritthäufigste urologische Krebsform. Ungefähr 30% der Patienten mit NCC leiden bereits zum Zeitpunkt der Diagnose unter Metastasierung, und ein signifikanter Anteil der Patienten mit lokalisierter Erkrankung, die einer kurativen Nephrektomie unterzogen wurden, erleiden in der Folge einen Rückfall mit Metastasierung. Am häufigsten werden Metastasen in Lunge, Mediastinum, Knochen, Leber und Gehirn gefunden. In 2012 [1] wurde die Anzahl von Todesfällen durch Nierenkrebs in der Europäischen Union (EU; 27 Mitgliedsstaaten) auf ca. 35.000 Personen geschätzt.
Das Klarzellkarzinom wird häufig mit Allelverlust auf Chromosom 3p und durch Mutation bewirkte Inaktivierung des von Hippel-Lindau (VHL) Tumorsuppressorgens, hohen Werten des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und Überexpression ihrer Rezeptoren in Verbindung gebracht. Folglich stellt der angiogene Weg einen logischen Angriffspunkt für mögliche Therapien des fortgeschrittenen NCC dar [2]. Bis zur Entwicklung von Wirkstoffen, die auf die Tumorangiogenese und andere Signalwege abzielten, war die systemische Therapie mit den Zytokinen Interleukin 2 oder Interferon-α (IFN-α) der hauptsächliche Behandlungsweg für fortgeschrittenen NCC. Vor Kurzem in der EU zugelassene Arzneimittel zur Behandlung von NCC schließen Sorafenib, Sunitinib, Everolimus, Temsirolimus, Bevacizumab in Kombination mit IFN-α und Pazopanib ein.
XXX ist ein durch chemische Synthese hergestelltes Indazol-Derivat. Gestützt auf in-vitro-Daten war XXX ein selektiver Kinasehemmer, der größere Wirksamkeit auf VEGF-Rezeptor (VEGFR)-Kinasen und thrombozytäre Wachstumsfaktor (PDGF)-Rezeptor-Kinasen (einschließlich KIT) zu besitzen schien als auf andere Rezeptor-Tyrosinkinasen und intrazelluläre Kinasen. Es wurde erwiesen, dass XXX die durch VEGF vermittelte endotheliale Zellproliferation und das Überleben der Zellen hemmt. XXX inhibierte die Phosphorylierung von VEGFR-2 in Tumorblutgefäßen von Xenotransplantaten, welche die Zielerkrankung in-vivo exprimierten, und rief eine Wachstumsverzögerung und einen Rückgang des Tumors wie auch eine Hemmung von Metastasen in vielen experimentellen Krebsmodellen hervor.
Der Antragsteller XYZ reichte einen Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen von XXX bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) ein. Die Überprüfung erfolgte durch den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP), und am 11.22.3333 wurde die Zulassung in der EU für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem NCC nach erfolgloser Vorbehandlung mit Sunitinib oder einem Zytokin erteilt.
Nicht-klinische Aspekte und klinische Pharmakologie
Schwerwiegende Toxizitätsbefunde wurden in Mäusen und Hunden nach wiederholter Gabe über bis zu 9 Monate im gastrointestinalen, blutbildenden, Fortpflanzungs-, Knochen- und Zahnsystem gefunden. Es wurde ein erhöhter systolischer, diastolischer und mittlerer arterieller Blutdruck in Mäusen, Ratten und möglicherweise in Hunden beobachtet.
XXX war nicht mutagen oder klastogen in herkömmlichen in-vitro-Gentoxizitätstests. Mit XXX in Zusammenhang stehende Ergebnisse bezüglich der toxischen Wirkung auf Fortpflanzung und Entwicklung zeigten in Hoden und Nebenhoden verringertes Organgewicht, Atrophie oder Degeneration, verringerte Anzahl von Keimzellen, Hypospermie oder abnormale Spermienformen und Verringerung an Spermiendichte und -zahl. Bei Frauen ergaben sich Hinweise auf verspätete sexuelle Reife, reduzierte oder abwesende Gelbkörper, verringertes Gewicht der Gebärmutter und Gebärmutteratrophie, nachdem sie einer der erwarteten humanen Dosierung etwa gleichwertigen Belastung ausgesetzt wurden. Bei weiblichen Mäusen wurde eine verringerte Fruchtbarkeit und verringerte embryonale Lebensfähigkeit beobachtet. XXX zeigte nach einer Exposition in schwangeren Mäusen, die unter der erwarteten humanen Dosierung lag, in Föten und/oder Nachkommen eine erhöhte Häufigkeit von Gaumenspalten und Knochenveränderungen, einschließlich verzögerter Ossifikation. Bei jungen Tieren wurde eine reversible physäre Dysplasie bei Mäusen und Hunden nach der für mindestens einen Monat verabreichten, ungefähr 6-fach höheren Dosis von XXX als die beim Menschen erwartete Dosierung beobachtet. Bei Mäusen, die für mehr als einen Monat einer der erwarteten humanen Dosis ähnlichen Belastung ausgesetzt wurden, ist teilweise reversible Zahnkaries beobachtet worden.
Nach oraler Gabe wurden beim Menschen maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 4 Stunden erreicht (Bereich der durchschnittlichen Zeit bis zur Erreichung der Maximalkonzentration über alle Studien: 2,5-4,1 Stunden). Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit lag nüchtern bei 58% und nicht-nüchtern bei 54%. Die Plasmaproteinbindung von XXX betrug bei therapeutischen Konzentrationen >99%. XXX wird vorwiegend in der Leber durch CYP3A4/5 und, zu einem geringeren Ausmaß (
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Professional experience in the international pharmaceutical industry (Regulatory Affairs and Quality Assurance)
Language use has always been an essential part of my professional life, first integrated in my industry positions, then as a dedicated job.
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